2021年12月07日掲載

医師・歯科医師限定

HER2陽性の早期乳がんのネオアジュバント／アジュバント療法――HER2陰性化、脳転移の患者への治療戦略

2021年12月07日掲載

医師・歯科医師限定

東海大学医学部外科学系乳腺内分泌外科教授

新倉直樹先生

抗HER2薬の開発が始まって以来、現在多くの抗HER2薬が承認されている。代表的なトラスツズマブやペルツズマブ、T-DM1をHER2陽性早期乳がんに使うことで生存率が劇的に改善している。

東海大学医学部外科学系乳腺内分泌外科教授の新倉直樹氏は、第29回日本乳癌学会学術総会（2021年7月1～3日・パシフィコ横浜ノース）で行われたシンポジウムにて「Response guide therapy for early HER2 positive breast cancer in neoadjuvant and adjuvant setting」という演題でHER2陽性の早期乳がんの治療戦略について講演を行った。

HER2陽性早期乳がんの治療戦略――ネオアジュバント療法によるpCRの上昇

現在のHER2陽性の早期乳がんの治療戦略としては、腫瘍が2cm以上かつリンパ節転移陽性の患者にはネオアジュバント療法と抗HER2療法を行い、ネオアジュバント療法後にも残存腫瘍がある患者にはT-DM1の14サイクル投与が推奨されている。

新倉氏はNCD-乳癌登録データを用いてサブタイプ別（HER2陽性・ルミナル型・TNBC）にネオアジュバント療法前後のpCR（病理学的完全奏効）率を比較したデータを紹介した。結果はルミナル型が5.7％、TNBCが18.9％であったのに対し、HER2陽性では24.6％と高いpCR率を示した。さらにHER2陽性患者の中でも、ネオアジュバント療法でトラスツズマブを使用した群のほうが、トラスツズマブを使用しなかった群よりもpCR率が高かったと述べた。

ネオアジュバント療法の開発時には、多くの試験がHER2陽性の早期乳がん患者に行われており、新倉氏はそれらを集めて行われたメタ解析を紹介した。結果は、ネオアジュバント療法によるpCR率は27〜61％であった。抗HER2療法のみよりも、多剤を組み合わせた治療レジメンのほうがpCR率は高い傾向にはあったものの大きな差はみられなかった。

トラスツズマブからT-DM1へ

HER2陽性の早期乳がんで、術前のネオアジュバント療法と抗HER2療法を行っても病変が残存している場合（non-pCR）の再発率・死亡率は、pCRが得られた患者よりも高いことが明らかとなっている。そして、手術時に残存病変がある場合のアジュバント療法はトラスツズマブからT-DM1に変わってきている。

さらに現在、ネオアジュバント療法でcCR（臨床的完全奏効）が得られたHER2陽性乳がんの患者に対する非切除療法の有用性を検討するために、JCOG1806試験が行われている。

KATHERINE試験とKAITLIN試験

新倉氏は、HER2陽性乳がんのアジュバント療法がトラスツズマブからT-DM1に変わってきたことについて、まずオープンラベルの第III相試験であるKATHERINE試験を紹介した。

本試験では、ネオアジュバント療法と抗HER2療法を行ったものの、手術時に乳房または腋下に浸潤性の残存病変が見つかったHER2陽性早期乳がん患者1,486例を対象に、アジュバント療法としてT-DM1またはトラスツズマブを14サイクル投与した結果を比較している。

結果は、T-DM1を投与した群ではトラスツズマブを投与した群よりもiDFS（浸潤がんのない生存期間）が長かった。また中間解析で浸潤病変あるいは死亡をみた結果、T-DM1群で91症例、トラスツズマブ群では165症例であった。さらに3年iDFS率は、T-DM1群で88.3％、トラスツズマブ群で77％（ハザード比0.50）だったとし、T-DM1群のほうがトラスツズマブ群よりもiDFSが高いという統計学的有意差を示した。

一方、無作為化オープンラベルとして実施されたKAITLIN試験では、T-DM1の有用性は示されていない。本試験はHER2陽性の早期乳がんで、リンパ節転移陽性またはリンパ節転移陰性かつホルモン感受性陰性かつ腫瘍サイズ2cm以上の患者1,846例を以下の2群に分けて経過を追跡した。

・ACKP群（試験群）……3〜4サイクルのアントラサイクリン投与後、T-DM1＋ペルツズマブを18サイクル投与

・ACTHP群（対照群）……3〜4サイクルのアントラサイクリン投与後、タキサン＋トラスツズマブ＋ペルツズマブを18サイクル投与

試験の結果、iDFSでハザード比0.97と両群間に有意差は認められず、T-DM1とペルツズマブの併用投与は標準療法を上回らない結果となった。

この2つの試験の大きな違いというのは、投与前に腫瘍をできるだけ小さくするレスポンスガイド療法の有無だと新倉氏は述べた。KATHERINE試験はネオアジュバント療法後に残存病変がある、すなわちタキサンに抵抗性があるという予後不良患者が対象である一方で、KAITLIN試験の対象は腫瘍径とリンパ節転移という観点で抽出したハイリスク群であった。そのため両試験における対照群の3年iDFSは、KATHERINE試験では77％、KAITLIN試験では94％と大きく異なっていたと説明した。

HER2が陰性化したケースについて

それでは、残存病変のあるHER2陰性の症例にはどのような治療を行うべきなのだろうか。

新倉氏は2004〜2013年のNCD-乳癌登録によるデータを示し、ネオアジュバント療法前後におけるHER2変化のデータを紹介した。全2,811症例のうち、治療前にHER2陽性だった患者の21.4％がネオアジュバント療法後、HER2陰性になっていた。また、そのうちの28％の患者がアジュバント療法でトラスツズマブを使っていなかったとも述べた。

続いてKATHERINE試験のサブ解析を示し、追跡調査した845例のうち手術時にHER2陰性化していた70例をみていくと、iDFSイベントがT-DM1群では0例、トラスツズマブ群では11例だったことが分かっている。

そしてKATHERINE試験でiDFSを追った別のサブグループ解析の結果、ネオアジュバント療法前に切除不能だった患者とネオアジュバント療法後にリンパ節転移陽性だった患者の約15％に再発がみられたことにも触れた。

T-DXdの可能性

続いて新倉氏はT-DXdの可能性について言及した。T-DXdはHER2を特異的に標的としたモノクローナル抗体であり、トラスツズマブと同じアミノ酸配列である。臨界があり、強力なトポイソメラーゼI阻害剤のペイロードを持っていることが特徴だ。

このT-DXdの有効性について、第II相試験DESTINY-Breast01を紹介した。対象は、T-DM1治療を受けたHER2陽性の切除不能あるいは転移乳がん患者である。T-DXdで治療した結果、客観的奏効率が60.9％、無増悪生存期間（PFS）の中央値が16.4か月、奏効期間の中央値が14.8か月となった。

またT-DXdはHER2-lowの患者への有効性を示唆する研究データもあり、T-DXdによる全奏効率（Confirmed ORR）がIHC2+で54.5％、IHC1+で33.3％であることが分かっている。これらのデータから、新倉氏は「ネオアジュバント療法後にHER2が陰性化した患者にT-DXdが効く可能性がある」との考えを示した。

そして現在は、多施設無作為化オープンラベル第III相試験DESTINY-Breast05が進行中である。本試験では再発リスクの高いHER2陽性の乳がん患者を対象にT-DXdとT-DM1の有効性・安全性を比較していく。

脳転移のある患者へのツカチニブ投与

HER2陽性乳がんでは脳転移が頻発することが知られている。KATHERINE試験でもT-DM1群における遠隔転移の50％以上が脳転移だったという。

そうした脳転移への有用性が期待されるのが、経口チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）であるツカチニブだ。HER2 のキナーゼドメインに選択性が高く、EGFR の阻害を最小限に抑えられることが特徴であり、良好な毒性プロファイルが示唆されている。

HER2CLIMB試験では、トラスツズマブ、ペルツズマブ、T-DM1投与歴のあるHER2陽性の転移乳がん患者に対し、トラスツズマブとカペシタビンに加えて、ツカチニブを併用した群とプラセボ群で評価している。その結果、ツカチニブを併用した群でPFSとOS（全生存期間）の改善がみられた。また、活動性の脳転移のある174症例について、ツカチニブ併用群の脳転移の進行および死亡のリスクがプラセボ群と比べて64％減少、死亡リスクは51％減少しているデータも示された。

Nancy U.Lin et al.JCO 2020;38（23）より引用

COMPASS Trial

続いて新倉氏はCOMPASS Trialの概要を示した。本試験では、ハイリスクのHER2陽性の乳がん患者でネオアジュバント療法によってpCRが得られた患者と得られなかった患者に分けて、それぞれ試験を行う。pCRが得られなかった患者は第III相試験COMPASS HER2 RD試験に移行し、ツカチニブの有効性を評価する試験を実施する。

ツカチニブは酵素のはたらきを止めることで腫瘍細胞の成長を阻害するはたらきを持つことから、新倉氏は「T-DM1とツカチニブを組み合わせることで乳がんの再発を防ぐことができるかもしれない。特にHER2陽性の場合にはT-DM1単剤よりも効果が期待できる可能性がある」と語った。

そして最後に、HER2陽性の乳がんに対する併用療法としてアテゾリズマブやCD4／6阻害剤の可能性にも言及し、本講演を締めくくった。

講演のまとめ

・残存病変がある場合のアジュバント療法はT-DM1に変わってきている

・T-DXdは切除不能あるいは転移乳がん、さらにはHER2-lowの患者に有用である

・ツカチニブは脳転移を含むHER2陽性の転移乳がんの患者への効果が期待できる

・HER2陽性の早期乳がんにはT-DXd、ツカチニブ、アテゾリズマブ、アベマシクリブなどの薬剤の併用療法がある

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