2022年02月09日掲載
医師・歯科医師限定

【学会レポート】限局性強皮症の診断――種類の鑑別、活動性の評価（5900字）

2022年02月09日掲載
医師・歯科医師限定

東京大学 皮膚科学教室 医局長

山下 尚志先生

限局性強皮症の治療を進めるうえでは、診断時に皮疹の活動性や合併症の有無を評価することが重要だ。山下 尚志氏（東京大学 皮膚科学教室 医局長）は、第120回日本皮膚科学会総会（2021年6月10～13日）で行われた教育講演の中で、皮膚科医が知っておくべき限局性強皮症の診断や鑑別、最近の知見について解説した。

限局性強皮症と全身性強皮症の鑑別

限局性強皮症とは、限局した領域の皮膚および下床組織の傷害とそれに続発する線維化をきたす疾患であり、発症の過程には自己免疫が関与している。強皮症と呼ばれる疾患には、限局性強皮症のほかに全身性強皮症もあるが、両者はまったく異なった疾患であることに山下氏は注意を促す。

まず「全身性強皮症」とは、皮膚を含む諸臓器の線維化と血管障害を基本とした自己免疫疾患である。皮膚硬化は左右対称に起こり、特に手指といった末梢から進行する。病理組織学的には皮膚の線維化は真皮深層から始まり、真皮浅層に向かって広がる。血管周囲には軽度から中等度の単核球を主体とした炎症細胞浸潤を認める。

また全身性強皮症は、（1）自己免疫異常、（2）線維芽細胞の活性化によって生じる線維化、（3）血管内細胞異常を中心とした血管障害の3つの要素がお互いに影響を及ぼしながら病態を悪化させていくという。

一方、「限局性強皮症」では血管障害は基本的に起こらない。また、皮膚の線維化は全身性強皮症のように系統的に起こるのではなく、ブラシュコ線に沿ってさまざまな場所に発生し、左右対称性は認められない。病理組織学的な皮膚の線維化も全身性強皮症とは異なり、タイプによってさまざまではあるが皮膚の下床組織にまで線維化が及ぶことがある。血管周囲にはしばしば稠密な単核球を主とした炎症性細胞浸潤がみられる場合もある。

以上が2つの臨床的な違いである。なお、全身性強皮症の分類の1つに「限局皮膚硬化型全身性強皮症」があるが、これは限局性強皮症とはまったく異なる疾患であることに注意が必要だと山下氏は強調した。

限局性強皮症の疫学

限局性強皮症の有病率は、文献によって異なるが10万人あたり3～20人程度といわれており、好発年齢は7～11歳、30～40歳の2峰性である。1：2.5-5.0で男性よりも女性に多い。

発症に関わる環境要因には、外傷や放射線、摩擦などが挙げられる。血液学的異常所見としては、抗ヒストン抗体が比較的高率で検出されることが特徴だ。また、特異性はないが一本鎖DNA抗体が検出されることがあり、これは疾患活動性と相関する。

限局性強皮症が直接的な死因になることは少ないが、脳血管障害やてんかんといった頭蓋内病変の合併をきたすことがあり、その合併の有無の確認が重要である。また、発症から3～5年ほどすると約55％の割合で疾患活動性がなくなるといわれているが、「これは裏を返すと、5年経過しても約半数の患者が疾患活動性を持つことを示している」と言及した。

診断基準と分類

続いて山下氏は限局性強皮症の診断について解説した。はじめに限局性強皮症の診断基準を以下に示す。


日本皮膚科学会 限局性強皮症 診断基準・重症度分類・診療ガイドラインより引用

また、診断のうえでは、限局性強皮症の分類について知っておくことも重要だ。1961年に判定されたTuffanelliとWinkelmannの分類では、限局性強皮症をMorphea（斑状強皮症）、Linear scleroderma（綿状強皮症）、Generalized morphea（汎発型限局性強皮症）の3つに分類していた。

しかし次第にこれらに当てはまらないタイプが増えてきたため、2004年に欧州小児リウマチ学会が「Padua Consensus classification」を提唱し、限局性強皮症を以下の5つに分類している。

＜限局性強皮症のタイプ＞

  • Circumscribed morphea（Superficial、Deep）
  • Linear scleroderma
  • Generalized morphea
  • Pansclerotic morphea
  • Mixed morph

Circumscribed morphea

Circumscribed morpheaはSuperficialタイプとDeepタイプに分かれる。Superficialタイプは境界明瞭な楕円形の皮膚硬化局面を呈する。初期の皮疹は中央が象牙様光沢を有し、辺縁にはライラック輪と呼ばれる炎症を反映した発赤を伴うことが特徴だ。なお、これは成人にもっとも多い病型である。一方、Deepタイプは病変が真皮のみではなく皮膚の下床組織まで及ぶものを指し、病変の広がりは線状には分布しないのが特徴だ。


山下氏講演資料（提供：山下氏）

Linear scleroderma

Linear sclerodermaは小児や若年者に高頻度にみられ、小児の限局性強皮症のうち40～70％を占める。顔に生じるとen coup de sabreとも呼ばれる。

このタイプの問題点は、病変が深部に及び筋・腱・骨の変性や萎縮を引き起こすことだ。また小児では患肢の成長を妨げるほか、顔面に生じると眼窩の移動に伴う視力障害や整容的問題をきたす。そのほか、眼そのものや耳鼻科的症状、脳内病変を合併する場合もある。

山下氏はLinear sclerodermaの実際の症例写真を示した。以下は顔面に生じたタイプである。細部に左右1か所ずつ額から線状に病変を認めており、症状は広範囲に広がっている。


山下氏講演資料（提供：山下氏）

以下は下腿に症状が出現したパターンだ。四肢に症状が出ると骨に及んで成長障害をきたすことがある。また、関節部を含む場合には運動性の問題が発生する。


山下氏講演資料（提供：山下氏）

Generalized morphea

Generalized morpheaは、皮疹が斑状型か線状型かにかかわらず、直径3cm以上の皮疹が4個以上あり、それが体の2つ以上の領域にみられるものを指す。抗ヒストン抗体は皮疹の総数や分布と相関するが、このタイプでは抗ヒストン抗体が高頻度で検出されることが特徴だ。


山下氏講演資料（提供：山下氏）

Pansclerotic morphea

Pansclerotic morpheaは皮膚の硬化が非常に強く、深部にまで及ぶものを指す。皮膚硬化は四肢の伸側と体幹に出現し、進行性に頭頚部も含めた全身の皮膚を侵し、関節の拘縮、変形、潰瘍、石灰化をきたすことがある。このタイプは左右対称性に出てくるため全身性強皮症との診断に苦慮することがあるが、抗体の種類や血管障害、臓器障害の有無で鑑別することができると山下氏は説明する。


山下氏講演資料（提供：山下氏）

Mixed morphea

Mixed morpheaはCircumscribed morphea、Linear scleroderma、Generalized morphea、Pansclerotic morpheaのうち2つ以上の病型が共存するもので、1つの病型に分類できないものの総称を指す。

皮疹の活動性評価

限局性強皮症の診断と分類が確定したら、治療のために病態の評価を行う。以下日本皮膚科学会診療アルゴリズムでは、診断後に皮疹の活動性を評価することが示されている。


日本皮膚科学会 限局性強皮症 診断基準・重症度分類・診療ガイドラインより引用

山下氏は「限局性強皮症は発症後に症状が止まってしまうことも多いため、治療の必要性を判断するためには皮疹の活動性を評価することが重要だ」と述べ、以下3つの評価方法について解説した。

  • 医師の診察による客観的評価
  • 画像的評価
  • 患者による自己評価

医師による客観的評価

活動性の評価には病変の縦方向・横方向の進行を評価することが重要だ。そこで医師による客観的評価として、皮疹の活動性を評価する「mLoSSI（modified Localized Scleroderma Skin Severity Index）」と組織の障害性を評価する「LoSDI（Localized Scleroderma Skin Damage Index）」の2つのスコアを用いるのが主流となっている。

mLoSSIは全身18部位に対する新規病変または拡大病変の部位を判定し、紅斑・皮膚肥厚のスコアをつける。一方LoSDIは、皮膚萎縮・皮下萎縮・色素沈着または色素脱のスコアをつける。

なお、治療介入の必要性を示す明確な基準値はまだないのが現状ではあるが、検者間のばらつきが少ないため治療の汎用性をみるには非常に有効だろうと山下氏は話す。

画像的評価

造影MRI、皮膚エコー、サーモグラフィーの画像検査を使った多角的な観点からの評価も皮疹の活動性評価に有効である。

造影MRIは皮膚や脂肪組織の萎縮のみならず、筋・腱・骨組織の病変も評価可能だ。それに加えて炎症や浮腫の評価も可能であり、皮疹の活動性評価における強力なツールとなる。

山下氏は以下、頭部Linear sclerodermaにおける造影MRIの画像所見を示した。


山下氏講演資料（提供：山下氏）

この画像所見からは皮膚と皮下の萎縮が分かり、脳実質内の病変も認める。これだけでは活動性を評価することはできないが、皮下組織の一部に炎症を示唆する高信号を示す箇所があることが分かる。これにより皮疹は、その時点で活動性を有していると判断することができる。

また皮膚エコーでは、以下のように線維化病変を高輝度で捉えることが可能だ。


山下氏講演資料（提供：山下氏）

皮膚エコーもMRIと同様に線維化のみの所見であると、初回の検査だけでは病変が新規のものか既存のものか判断することは困難である。しかし上記所見のように活動性のある病変では病変の辺縁部で血流が増加していることが分かる。また炎症や浮腫を反映して、輝度が上昇していることも分かる。

サーモグラフィーでは、炎症や血流の増加がある場合に対側や健常部と比較して0.5度以上を示し、活動性があると評価される。以下スライド右の山下氏の自験例では、左肩の温度が上昇していることが分かる。本症例は、サーモグラフィーで測定した時点では肉眼的にはまったく違いが分からないものの、治療を開始するまでの間に皮疹が顕在化してきたという。


山下氏講演資料（提供：山下氏）

サーモグラフィーにおける注意点としては、病変部の皮膚に萎縮があると深部の体温を検出し、結果的に温度が高くなり偽陽性になる場合があることだ。そのため、皮膚や皮下萎縮の状態を確認しながら実施することがポイントになる。

患者による自己評価

患者による自己評価も重要で、症状が強くなっていると患者自身が訴える場合は高い確率で活動性があると考えるのがよい。しかし、心配性の患者は医師に過大報告することもあるため、患者自身に患部の写真を撮ってもらい1週間や1か月ごとに見比べてみるのも方法の1つだという。またチクチクやムズムズ感、鈍い痛み、表現できない違和感などを患者が訴える場合もほぼ100％活動性があると考えて間違いないという。

活動性のない皮疹ではこのような自覚症状を訴えることはほとんどないことから、「さまざまな疾患がある中で限局性強皮症ほど患者の自覚症状が重要な疾患はあまりないだろう」と山下氏は強調した。

多岐に及ぶ合併症の評価

治療を行う前には合併症の有無についても評価する必要がある。限局性強皮症ではさまざまな合併症が起こる可能性があるが、代表的な合併症の1つとして関節や骨の変形が挙げられる。小児においては患肢の成長を妨げるほか、顔面に出現すると眼窩の移動に伴う視力障害、整容的問題、眼科・耳鼻科的な症状などをきたす可能性がある。

そのほか、てんかん発作や脳血管障害などの脳神経学的異常、抗リン脂質抗体症候群、全身性自己免疫疾患を合併することもある。

限局性強皮症の病態仮説

続いて山下氏は、限局性強皮症の有力な病態仮説として、1つの個体に遺伝子発現の違う複数の細胞が混在する「体細胞モザイク説」を紹介した。これは限局性強皮症が「通常ブラシュコ線に沿って垂直方向に組織障害が生じること」と「外傷などがきっかけとなり発症すると考えられていること」の2つの事実によって考えられる仮説である。また、細胞が分化する過程では外胚葉の時期があるが、これは体の基礎を形成するほか、中枢神経系や軟骨、歯、眼、表皮細胞領域を形成している。

こうした事実を合わせると、外胚葉形成以降の1つの細胞のDNAの違いが形質の変化を生み、外的なきっかけを得た後に自己免疫が活性化され、形質の違う1つの細胞の増殖した後の領域の変化に反応するようになることで、ブラシュコ線に沿った限局性強皮症を発症すると考えられていると山下氏は述べた。

限局性強皮症の治療

局所療法と全身療法

皮疹に活動性があると判断された場合は治療を行う。治療には全身療法と局所療法がある。選択基準についてはさまざまな議論があるが、欧州小児リウマチ学会では基本的に局所療法の適応となるのはSuperficial Circumscribed morpheaの場合のみで、それ以外は全身療法が必要とされている。

局所療法にはタクロリムス外用、ステロイド外用、光線療法があり、全身療法にはステロイドとメソトレキサートの併用療法を行う。そのほか、欧米ではステロイド投与下においてメソトレキサートが第1選択薬になるほか、ミコフェノール酸モフェチルが第2選択薬とされる。またヒドロキシクロロキンが用いられることもある。最近では、シクロスポリンの有用性を示す報告やトシリズマブの有用性を示す報告もあり、「今後のさらなる治療開発が望まれている」と山下氏は話す。

他科との連携

先にも述べたが、限局性強皮症ではさまざまな合併症が起こる可能性があることから、他科の協力は必要不可欠だ。山下氏は「限局性強皮症は皮膚症状が初発となり皮膚科が主科となることが多い疾患ではあるが、合併症の有無や発症を念頭に置き、さまざまな診療科と連携を行う必要がある」と本題を締めくくった。


山下氏講演資料（提供：山下氏）

講演のまとめ

・限局性強皮症は限局した領域の皮膚およびその下床組織の障害とそれに続発する線維化をきたす疾患である

・治療を進めるにあたり活動性の評価と合併症の評価が重要。その際、以下のことに留意する

　　・活動性評価は触診のみでは分かりづらいこともあるため、画像検査や患者の自覚症状などの評価が重要である

　　・合併症は皮膚の下床組織に合併症が及ぶことも多く他科連携が必須である

　　・全身療法はまだ不十分なことが多く、今後の治療開発が望まれる

会員登録をすると、
記事全文が読めるページに遷移できます。

会員登録して全文を読む

医師について

東京大学 皮膚科学教室 医局長

山下 尚志先生

2010年東北大学医学部を卒業。東京逓信病院での初期研修を経て、2012年に東京大学医学部附属病院皮膚科に入局。その後、同皮膚科にて臨床・研究経験を重ね、2018年に米国ボストン大学に留学。2020年に帰国後は助教、特任講師を経て現在に至る。専門は膠原病と乾癬。

新着記事