2023年08月24日掲載
医師・歯科医師限定

褐色脂肪細胞の鍵因子「NFIA」高発現で肥満、糖尿病改善―エネルギー消費促す経口薬の可能性に期待

2023年08月24日掲載
医師・歯科医師限定

MedicalNoteExpert編集部

「褐色脂肪細胞」の鍵因子として同定されている転写因子「NFIA:nuclear factor I-A」を脂肪細胞に高発現させることで肥満や糖尿病を改善させられることを、東京大学保健・健康推進本部の平池勇雄助教、同大学大学院医学系研究科の山内敏正教授らの研究グループがマウスによる実験で明らかにしたと発表した。褐色脂肪細胞は熱産生によってエネルギー消費を促進することから、肥満や糖尿病の治療標的として期待されている。低分子化合物の経口投与などによりNFIAの発現量や活性を高める手法が開発できれば、ヒトにおける肥満や糖尿病の治療法につながる可能性が期待できるとしている。この成果は、2023年7月24日、米国科学アカデミー紀要(PNAS)に掲載された。

NFIA高発現マウス、高脂肪食でも体重増加・血糖値上昇抑制

糖尿病治療は過去約20年で飛躍的に進歩した一方、糖尿病の背景にありがちな肥満に対する介入は食事や運動に関する生活指導が主体だ。肥満に関する薬物治療や外科治療は「エネルギー摂取の抑制」を意図するものだけだが、「エネルギー消費の促進」もまた肥満対策になり得ることから、エネルギーを消費して熱を産生する褐色脂肪細胞が肥満や糖尿病の治療標的として期待されている。

研究グループは野生型マウスと比較して脂肪細胞でNFIAを5倍程度高発現させた遺伝子改変マウスを作り、NFIAの高発現が肥満や糖尿病の改善につながるか検証した。その結果、高脂肪食負荷条件で遺伝子改変マウスは野生型と比較して全身のエネルギー消費量が高く、体重増加と血糖値の上昇が抑えられた。このことから、脂肪細胞のNFIAが抗肥満作用と抗糖尿病作用を有していると考えられるとしている。

網羅的遺伝子発現解析をしたところ、白色脂肪細胞でNFIAが褐色脂肪細胞の遺伝子プログラムを活性化してミトコンドリアの機能を高めたことが判明。一方、褐色脂肪細胞では遺伝子発現パターンに遺伝子改変マウスと野生型マウスの差はあまりなかったという。さらに、NFIAは脂肪細胞から分泌されて全身の炎症を促進し肥満や糖尿病を増悪させる「単球走化性タンパク(MCP-1:Monocyte chemotactic protein-1)」の発現を抑制し、結果として脂肪組織の炎症所見を改善させた。解析により、NFIAがMCP-1をコードするCcl2遺伝子の発現を負に制御することが明らかになったという。ヒト脂肪細胞でもNFIA遺伝子の発現量とCCL2遺伝子の発現量は負に相関していることから、NFIAはヒトの脂肪細胞でも抗炎症作用を有する可能性が示唆された。

研究グループは2017年、解析により褐色脂肪細胞の主要制御因子としてNFIAを同定。NFIAが褐色脂肪細胞のオープンクロマチン領域へ結合して情報読み出しを促進することで、褐色脂肪細胞の遺伝子プログラムを活性化していることを明らかにしたとする研究結果が科学誌「Nature Cell Biology(オンライン版)」に掲載された。

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