2022年02月18日掲載
医師・歯科医師限定

【第43回日本高血圧学会レポート】レニン・アンジオテンシン系阻害薬とCOVID-19罹患・重症化リスクとの関連(4300字) 

2022年02月18日掲載
医師・歯科医師限定

横浜市立大学医学部医学科 循環器・腎臓・高血圧内科学教室 主任教授/横浜市立大学附属病院 副病院長

田村 功一先生

COVID-19は、高血圧や糖尿病、慢性腎臓病などがリスク因子となることが報告されているが、それらの疾患に対する治療薬は、COVID-19とどのような関係性があるのだろうか。とりわけ、レニン・アンジオテンシン系阻害薬とCOVID-19との関連については、流行初期からさまざまな議論がなされている。

第43回日本高血圧学会総会(2021年10月15~17日)にて行われた教育講演の中で、田村 功一氏(横浜市立大学医学部医学科 循環器・腎臓・高血圧内科学教室 主任教授)は、COVID-19 とレニン・アンジオテンシン系阻害薬の関連性について、自身らの研究報告などに基づき解説した。

健康長寿向上のための「心血管腎臓病連関」制御

循環器診療に携わる医師の使命は、脳心血管病・腎臓病の病態連関をうまく制御し、起点対策として高血圧・糖尿病に対する治療を的確に行い、患者の健康寿命を向上させることである。特にアルブミン尿を指標にした対策は、将来的な病態の進展抑制に極めて重要だと考えられている。

田村氏講演資料(提供:田村氏)

アルブミン尿が早期治療標的となる代表的な疾患が糖尿病で、日本人2型糖尿病患者の約10人に4人はアルブミン尿を伴っているという報告がある。アルブミン尿に対しては血糖管理に加えて、130/80mmHg未満(診察時血圧)を目標とした血圧管理が高血圧治療ガイドライン(JSH2019)で推奨されている。

アルブミン尿とタンパク尿を認める場合のファーストチョイスの治療薬が、ARBやACE阻害薬といった「レニン・アンジオテンシン系阻害薬」だ。レニン・アンジオテンシン系では、アンジオテンシンIにACEがはたらくことで、アンジオテンシンIIが生成される。また、臓器障害促進系であるAT1受容体、臓器障害抑制系であるAT2受容体の存在も明らかとなっている。ACE阻害薬はACEへ、ARBはAT1受容体へ作用する。

RA系阻害薬とCOVID-19に関する疑問

COVID-19の流行当初、レニン・アンジオテンシン系阻害薬とCOVID-19の関係について、さまざまな議論がなされていた。というのも、新型コロナウイルスはACE2を受容体として細胞内に侵入するためだ。

そのため、高血圧に対してレニン・アンジオテンシン系阻害薬を服用することで、「ACE2の発現が増加してCOVID-19の罹患リスクや重症化リスクが上昇するのではないか」あるいは「反対に重症化を抑制するのではないか」など、さまざまな疑問が拮抗していた。

COVID-19罹患率との関連は?  CKDマウスによる検討

そこで我々は最初に「レニン・アンジオテンシン系阻害薬を内服しているとCOVID-19に罹患しやすくなるのか」という疑問に対して、慢性腎臓病(CKD)モデルマウスを用いて検証した。マウスはアデニンを用いたもの、アリストロキア酸を用いたものの2種類を用意した。いずれも薬剤誘発性のCKDモデルマウスとして知られている。

まず、アデニンを用いたCKDモデルマウスにおいて、腎臓と肺のACE2発現がどのように変化したかを観察した。結果、腎臓のACE2発現はコントロール群と比較して有意に減少し、肺のACE2発現には有意差がなかった。アリストロキア酸を用いたCKDモデルマウスでも同様の結果が得られた。このことから、マウスの実験ではあるものの、組織のACE2発現が上昇してCOVID-19に罹患しやすくなることはないと考えられた。同様の結果は、ほかの研究論文でも報告されている。

また「レニン・アンジオテンシン系阻害薬を高用量投与すると、一部の組織でACE2発現が上昇し、COVID-19に罹患しやすくなるのではないか」という疑問もあったため、アデニンを用いたCKDモデルマウスに、ARBであるオルメサルタンを投与して検証した。結果として、腎臓におけるACE2の発現は、オルメサルタンの投与によって有意な変化を受けず、肺においても、ACE2の発現は無治療群と比較して有意に変化がないことが認められた。これらの結果から、レニン・アンジオテンシン系阻害薬の服用によって組織のACE2は必ずしも上昇するわけではないと考えられた。

なお、海外の後ろ向き研究では、レニン・アンジオテンシン系阻害薬とその他の降圧薬で、COVID-19の罹患率に差があったかについても研究されており、有意差はないことが報告されている。これらのことから「レニン・アンジオテンシン系阻害薬を内服しているとCOVID-19に罹患しやすくなるのか」という問いに対しては、「罹患しやすくならない」というのが現時点での見解である。

COVID-19重症化との関連は? Kanagawa RASI COVID-19 study 

それでは、「レニン・アンジオテンシン系阻害薬を内服していると、COVID-19が重症化しやすくなるのか」という疑問に対しては、どのような研究報告が出ているのだろうか。

COVID-19の流行初期から、海外では複数の後ろ向き研究が行われており、レニン・アンジオテンシン系阻害薬の服用が、死亡率や重症化率の上昇につながることはないという報告がされていた。

しかし、日本は諸外国と比べて、ACE阻害薬よりもARBの使用頻度が高いなど、背景の相違があったことから、日本でのエビデンスの必要性が唱えられていた。そこで、ダイアモンド・プリンセス号アウトブレイクの地、横浜から国内のエビデンスを出すこととなり、多施設共同後ろ向きコホート研究「Kanagawa RASI COVID-19 study」を行うこととなった。これは、レニン・アンジオテンシン系阻害薬と臨床アウトカムとの関係を検討した日本で最初の研究であり、横浜市立大学附属市民総合医療センターの松澤 泰志医師が主導となり行われた。

エントリー期間は、2020年2月1日~5月1日のCOVID-19感染流行の第1波の時期であり、対象はPCR検査でCOVID-19と診断され入院した患者151名である。

本研究での評価項目は以下のとおりで、参加施設は神奈川県内にある当院の協力施設のうち、COVID-19患者を比較的多く受け入れていた6施設だ。

田村氏講演資料(提供:田村氏)

患者の平均年齢は60歳で、うち高血圧患者が25.8%、糖尿病患者が20.5%、CKD患者が3.3%であった。高血圧患者が内服していた降圧薬はARBとカルシウム拮抗薬が多かった。

田村氏講演資料(提供:田村氏)

まず全体を対象とした単変量解析の結果、主要評価項目との関連が強かったのは高齢(65歳以上)と糖尿病であり、多変量解析の結果では高齢との強い関連がみられた。副次的評価項目との関連についても、単変量解析では高齢と糖尿病、多変量解析では高齢と有意に関連していた。

また、酸素を必要とする重症肺炎との関連が強かったのは、単変量解析では高齢、心血管疾患の既往、糖尿病、高血圧であり、多変量解析では高齢との関連が強くみられた。

高血圧患者は39名と少なかったため有意差は出なかったが、レニン・アンジオテンシン系阻害薬の内服群と非内服群で主要複合評価項目を調べた結果(下図A)、多くの項目で内服群のほうが非内服群よりも少ない傾向が認められた。また、副次複合評価項目の調査結果(下図B)では、意識障害の項目で内服群のほうが非内服群よりも有意に少ないことが明らかとなった。

Matuzawa Y,Ogawa H,Kimura K,Hirano T,Tamura K,et al.Hypertens Res.2020 Nov;43(11):1257-1266より引用

2021年3月には、Kanagawa RASI COVID-19 studyの結果を含めた、後ろ向き研究のシステマティックレビューメタ解析の結果が発表され、レニン・アンジオテンシン系阻害薬の内服群は死亡や重症化において、対照群より少ない傾向であったと報告されている。ただし、これらの対象となった研究には介入研究は含まれておらず、全て観察研究であった。

また2021年8月には、JAMAにて興味深い介入研究が報告された。元々レニン・アンジオテンシン系阻害薬を服用していたCOVID-19患者において、入院後に同薬の内服を継続する群と中断する群で死亡率や予後の変化を観察したものだ。その結果、両者に有意差はなかったことが報告されている。これらのことから判断すると「レニン・アンジオテンシン系阻害薬を内服しているとCOVID-19が重症化しやすくなるのか」という疑問については、「重症化しない」というのが現時点での見解だ。

RA系阻害薬の重要性はコロナ時代でも不変

レニン・アンジオテンシン系阻害薬と新型コロナウイルスの関係性において、局所的なアンジオテンシンII過剰産生などによるレニン・アンジオテンシン系の過剰活性化が、炎症性サイトカインの増加や、それによるサイトカインストームを引き起こすことはないと考えられ、むしろ抑制傾向になる可能性がある。コロナ時代においても、降圧薬の第一選択薬であるレニン・アンジオテンシン系阻害薬を中心に、厳密な血圧管理を行う必要があるだろう。

田村氏講演資料(提供:田村氏)

厚労省が報告したHER-SYSのデータを用いた分析結果では、全年齢のCOVID-19患者におけるリスク因子と死亡率の関連について、CKDの致死率が14%、高血圧が4.32%、糖尿病が4.76%と示されており、コロナ時代における心血管腎臓病に対する治療の必要性を再確認することができた。

さらに、内閣府が発表した「骨太方針2021」では、がん、循環器病、腎臓病についてコロナ時代の新しい生活様式に対応した予防・重症化予防・健康づくりが必要であると明記されている。これらと密接に関係している高血圧管理というのも、今後国レベルで対策を進めていかなければならないと考えられる。健康寿命延伸のためには、コロナ時代においても、レニン・アンジオテンシン系阻害薬を中心とする包括的管理による、心血管腎臓病に対する治療戦略の重要性は普遍であるだろう。

講演のまとめ

  • 健康寿命向上のためには心血管腎臓病連関を制御する必要があり、特にアルブミン尿は重要な指標となる
  • アルブミン尿がある場合は血糖管理に加え、レニン・アンジオテンシン系阻害薬の使用などによる降圧治療が推奨されている
  • レニン・アンジオテンシン系阻害薬の服用によって、COVID-19の罹患率や重症化率が上昇することはない
  • COVID-19流行下においてもレニン・アンジオテンシン系阻害薬を中心とした包括管理を行うべきである

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