2021年12月22日掲載
医師・歯科医師限定

新たながん免疫療法の展開――治療効果を高精度に予測するバイオマーカーとは

2021年12月22日掲載
医師・歯科医師限定

国立がん研究センター研究所 腫瘍免疫研究分野長／先端医療開発センター 免疫TR分野長

西川 博嘉先生

近年、がん免疫療法は目覚ましい進歩を遂げ、がん治療の一翼を担うまでになった。しかしながら、全ての患者に治療効果がみられるわけではないため、治療最適化を目的とした層別化バイオマーカーやゲノム解析の研究が進められている。

西川 博嘉氏（国立がん研究センター研究所 腫瘍免疫研究分野長／先端医療開発センター 免疫TR分野長）は、第29回日本乳癌学会学術総会（2021年7月1～3日）にて行われたシンポジウムの中で「免疫ゲノム解析による新たながん免疫療法の展開」という演題で、がん免疫療法の層別化バイオマーカーとがんゲノム医療の展開について解説した。

がんに対する免疫応答

がん免疫療法は、外科的手術、放射線療法、化学療法（抗がん剤治療や分子標的治療）に続き、第4の柱となるがん治療だ。がん免疫療法は従来の治療と大きく異なり、がん細胞を標的にはせず、人間が本来持っている免疫監視機構に作用してがんと闘う。

当初は、化学療法（特に抗がん剤治療）は免疫担当細胞の減少を誘導するので併用には不向きではないかなどという懸念が示されていたが、がん免疫療法とそのほかの治療の併用に関する有用性が認められつつあるという。

がんに対する免疫応答のプロセスは「がん免疫サイクル」と呼ばれている。がん細胞が破壊されると抗原提示細胞により貪食され、抗原提示細胞は貪食したがん細胞が持つがん抗原をT細胞に抗原提示することによってT細胞が活性化し、がん細胞を攻撃する。この免疫サイクルが正常に機能していれば、通常がんの発生または増悪は起こらない。

では、免疫サイクルによって監視と排除が繰り返されているにもかかわらず、がんはなぜ発生するのだろうか。これを説明する概念として「がん免疫編集説」がある。

がん免疫編集説では、がんと免疫との関係を「排除相」「平衡相」「逃避相」の3層に分けて考えている。がん組織の遺伝子変異によって誕生したネオ抗原と呼ばれるタンパク質は、通常であれば免疫応答によって異物として排除される（排除相）。しかし、がん細胞は宿主での生き残りを図るために、ネオ抗原を減少させたり、抗原提示機構を破壊したりして排除を免れることができるものが選ばれ（平衡相）、最終的には免疫抑制機構を獲得して増殖し、がんが顕在化する（逃避相）。つまり、通常であれば免疫系の恒常性維持のために存在している分子や細胞を悪用しながら、生存を続けるのである。また西川氏は、最近分かってきたこととして、発がんを招くがん遺伝子は、それ自体が免疫応答に直接影響を与えているというデータも報告されていると述べた。


講演資料（西川氏提供）

また、平衡相や逃避相の長さは患者によってさまざまである。平衡相に依存して発がんした患者では免疫系によるがん細胞の免疫選択が進むため免疫細胞が少なく、逃避相に依存して発がんした患者では免疫応答を抑制するための免疫細胞の浸潤や免疫抑制に関わる分子（PD-L1など）の発現が多くみられる。そのため、がん局所での免疫抑制機構を破壊する免疫チェックポイント阻害剤は、逃避相に依存したタイプのがんで反応しやすく、平衡相に依存したタイプのがんでは反応しにくいと考えられる。そこで、患者一人ひとりに合わせて最適な治療を行うために、層別化バイオマーカーの探索が進められている。

層別化バイオマーカーの探索

続いて西川氏は、がん免疫療法のバイオマーカーについて解説した。当初は遺伝子変異量（TMB）やPD-L1がマーカーになるとされていたが、当てはまらない症例もあることから、バイオマーカーとして十分ではない。

そこで西川氏らの研究チームは、免疫チェックポイント阻害剤であるPD-1阻害剤による治療効果を高い精度で予測するバイオマーカーの探索を行った。PD-1阻害剤を投与した肺がん・胃がん症例を集め、CyTOFおよびマルチカラーフローサイトメトリーを使ってがん局所のシングルセルレベルでのタンパク発現解析を行い114種類の細胞について臨床効果との相関を検討したところ、PD-1阻害剤の治療奏効例では腫瘍浸潤CD8陽性T細胞（エフェクターT細胞）にPD-1が高発現していることが分かった。

一方で、腫瘍浸潤CD8陽性T細胞上のPD-1が高いにもかかわらず、PD-1阻害剤の効果が得られない患者も一部存在していたため、さらに研究を続けた。すると、もっとも強い相関（正の相関）を示したCD8陽性T細胞上のPD-1発現に次いで、2番目に強い相関（負の相関）を示したのが、制御性T細胞上のPD-1発現だった。すなわち、制御性T細胞上のPD-1もPD-1阻害剤に対するバイオマーカーとなる可能性が示唆されたのだ。

制御性T細胞は胸腺で作り出される免疫抑制細胞である。PD-1陽性CD8陽性T細胞とPD-1陽性制御性T細胞それぞれに、PD-1抗体を作用させた際の抑制活性を比較したところ、これら2つでは作用が大きく異なり、制御性T細胞では免疫抑制作用の増強がみられたという。

そこで人工知能で機械学習させ、先ほどの114項目のマーカーについてディープラーニングを行い、臨床効果ともっとも相関する組み合わせを検討したところ、PD-1の出現がCD8陽性T細胞上で高く、制御性T細胞上で低いグループにおいて、PD-1阻害剤の治療効果が高いことが分かった。つまり、CD8陽性T細胞上にPD-1が高発現している場合には抗PD-1阻害剤によって腫瘍が抑制される一方、制御性T細胞上に高発現している場合は腫瘍が増強されることが明らかとなった。

EGFR遺伝子変異とゲノム医療

続いて西川氏は、ゲノム解析ががん治療に及ぼす影響について、肺がんでみられるEGFR変異型を例に解説した。特に日本では、非小細胞肺がんにおけるEGFR遺伝子変異が多く確認されている。これらの患者は野生型（EGFR陰性型）と比較してPD-1阻害剤が効きにくいとされているが、それはなぜだろうか。

西川氏は、非小細胞肺がん全体での野生型と変異型を比較した研究データを提示し、平衡相が長かったと考えられた非炎症型の腫瘍微小環境を持つ変異型でも制御性T細胞が多く存在することを報告した。通常、制御性T細胞は、CD8陽性T細胞などが多く炎症が強く起こっている場所に浸潤し、それを抑制する。EGFR変異型ではCD8陽性T細胞が多くない、つまり非炎症型であるにもかかわらず、なぜか制御性T細胞が高発現しているのだ。なお、EGFR変異型では点突然変異やフレームシフト変異といった体細胞変異数が少ないために免疫応答が起こりにくく、非炎症型になっているのだろう、と西川氏は付け加えた。

さらにCyTOFとマルチカラーフローサイトメトリーを使って詳しい解析を行ったところ、EGFR変異型の患者ではCD8陽性T細胞が少なく、制御性T細胞が多数存在しているといった遺伝子解析および免疫染色で認められた特徴が確認された。なぜこのようなことが起こるのかについて、西川氏らは肺がんの細胞株を用いてEGFRシグナルを活性化または阻害する検証を行った。すると驚くべきことに、EGFRシグナルが活性化するとCXCL10（CD8陽性T細胞を引き寄せるケモカイン）分泌の減少とCCL22（制御性T細胞を引き寄せるケモカイン）分泌の増加がみられたのだ。つまり、がん細胞自身がケモカインを分泌し、免疫応答に直接影響を与えていることが明らかになった。

そこでメカニズムを解明するため転写因子を調べたところ、CXCL10はIRF1、CCL22はJUNが関与しており、これらがそれぞれのケモカイン分泌を調整していることが明らかとなった。

以上のことから、EGFRシグナルを阻害することで、EGFR変異型の患者にもPD-1阻害剤の効果が得られるのではないかと考えられた。そこでEGFR変異型がんを持つ非小細胞肺がん患者にEGFR-TKI（EGFRチロシンキナーゼ阻害薬）を投与すると、腫瘍微小環境で制御性T細胞の減少が確認された。さらに現時点ではマウスモデルではあるものの、EGFR-TKIとPD-1抗体の併用による治療効果も確認された。


講演資料（西川氏提供）

RHOA遺伝子変異とゲノム医療

同じくPD-1阻害剤の効果が得られない遺伝子変異としては、RHOA変異胃がんがある。西川氏らが行った研究で、平衡相が長かったと考えられる非炎症型の腫瘍微小環境を持つ胃がんを検証すると、RHOA Y42C変異が高頻度に確認されたという。そこで胃がんの細胞株にRHOA Y42C変異を発現させて検証したところ、CXCL10の発現が低下していることが分かった。一方でCCL22との関連はみられなかったため、制御性T細胞が多く浸潤する原因を調べる目的でGene Set Enrichment Analysis（GSEA）を行ったところ、RHOA Y42C変異により脂肪酸合成が亢進することが判明したという。

そこで、消化管由来のがん細胞株であるMC-38に脂肪酸合成酵素を強制発現させると、明らかに腫瘍局所で制御性T細胞の増加がみられた。つまりRHOA変異胃がんでは、がん細胞で多くの脂肪酸が生成されることで制御性T細胞（通常のT細胞が用いる糖以外に脂肪酸、乳酸を栄養として使える）の生存に適した環境が形成され、制御性T細胞がそれらを取り込み活性化していると考えられた。

西川氏は、RHOA変異胃がんのPD-1阻害剤への治療抵抗性を解除するための検討を行った。RHOA変異に特徴的なシグナルを阻害するために、RHOA Y42変異細胞株にPI3K阻害剤を投与したところ、制御性T細胞の浸潤が減少し、CD8陽性T細胞の活性化が確認された。つまりPI3阻害剤と抗PD-1抗体の併用によってRHOA変異がんでも治療効果も得られるということが判明したのだ。


講演資料（西川氏提供）

そして西川氏は最後に、遺伝子変異が免疫応答に直接影響を与えることから、ゲノム解析を用いて分子標的薬を選ぶのみならず、がん免疫に対しても免疫ゲノムプレシジョン医療を進めていかなければいけないと述べ、講演を締めくくった。

講演のまとめ

・がんの発生を説明する概念として「がん免疫編集説」があるが、その特徴には個人差がある

・層別化バイオマーカーの活用による免疫療法の最適化が重要である

・ゲノム解析は、がん免疫療法の併用療法を考えるうえで有用な手段となり得る

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医師について

国立がん研究センター研究所 腫瘍免疫研究分野長／先端医療開発センター 免疫TR分野長

西川 博嘉先生

1995年三重大学医学部医学科卒業。免疫学・腫瘍学、特にがん免疫およびがん免疫療法に関する研究に従事し、免疫ゲノムプレシジョン医療の実現に取り組む。2020年には米国がん免疫学会の35周年記念賞である「2020 SITC Team Science Award」をLloyd J.Old研究チームの一員として受賞。

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