2022年02月21日掲載
医師・歯科医師限定

【第43回日本高血圧学会レポート】高齢者高血圧へのCOVID-19の影響――ACE2欠損による老化、フレイルによるCOVID-19重症化(3000字)

2022年02月21日掲載
医師・歯科医師限定

大阪大学大学院医学系研究科 老年・総合内科学 准教授

山本 浩一先生

COVID-19の流行によって、もっとも影響を受けたのは間違いなく高齢者だろう。とりわけ、高血圧などの生活習慣病を有する高齢者の健康リスクには多大な影響をもたらした。それでは、具体的にどのようなことが健康リスクを増大させるのか。

山本 浩一氏(大阪大学大学院医学系研究科 老年・総合内科学 准教授)は、第43回日本高血圧学会総会(2021年10月15~17日)にて行われた会長特別企画の中で「高齢者高血圧診療とCOVID-19」と題し、COVID-19が高血圧を持つ高齢者にもたらす直接的・間接的影響について解説した。

COVID-19による高齢高血圧患者への直接的影響

COVID-19によるACE2欠損がもたらす直接的影響

高血圧を有する高齢者に対するCOVID-19の影響は、直接的影響と間接的影響の2つに大別される。

・直接的影響……加齢や高血圧がCOVID-19感染や予防策に及ぼす影響

・間接的影響……生活様式の変化が高齢高血圧患者に及ぼす健康リスク

まず直接的影響について、COVID-19のウイルスであるSARS-CoV-2の受容体「ACE2」の観点から説明する。その発現量は加齢に伴い上昇するといわれているが、ACE2が高齢者の健康リスクにどのように関わってくるのだろう。

通常、ACE2はレニン・アンジオテンシン(RA)系においてアンジオテンシンIIというホルモンを分解し、心臓保護、血管拡張、炎症抑制などの役割を担っている。すなわち、RA系においてブレーキの役割を担っているが、COVID-19になるとACE2が消費されてしまう。

RA系と老化の関係

そこで注目されているのが、ACE阻害薬やARBといったRA系阻害薬だ。RA系阻害薬はアンジオテンシンIIを阻害するため、ACE2と似た機能を持っているといえる。

では、RA系阻害薬がRA系においてACE2の役割を補完できるのであれば、ACE2は必要ないのだろうか。

ここで考えるべきことは、RA系以外でのACE2の役割だ。ACE2は、先に述べたアンジオテンシンIIの分解以外にも、アンジオテンシン1-7(A1-7)の産生という役割を担っている。A1-7はMas受容体に結合し、筋力低下の緩和、血管拡張、臓器保護に作用する可能性が示唆されている。我々は、ACE2欠損マウス、A1-7受容体欠損マウス(Mas欠損マウス)の形質に関する検証を行った。

それぞれ24か月齢まで飼育した高齢のACE2欠損マウス、Mas欠損マウス、野生型マウスに対し、Vehicle(生理食塩水)もしくはA1-7を4週間皮下投与した後、骨格筋の解析を行った。なお、皮下投与の前後で握力の測定も行った。

その結果、ACE2欠損マウスでは若年期より握力の低下がみられ、骨格筋では老化の指標となる中心核やp16遺伝子が増加していた。握力低下に関しては24か月齢時に開始したA1-7投与によって改善したが、中心核やp16遺伝子に関しては効果がみられず、皮膚の菲薄化や筋力低下といった老化現象がみられた。

一方で、Mas欠損マウスは24か月齢時に至るまで、野生型マウスと同程度の握力を維持し、中心核やp16遺伝子の増加もみられなかった。また、A1-7投与による握力改善効果は認められなかった。

こうした結果から、A1-7がMas依存性に高齢マウスの運動器機能改善作用を発揮する一方で、ACE2はMas非依存性に抗老化へ寄与している可能性が示唆された。

山本氏講演資料(提供:山本氏)

また、アンジオテンシンIIの過剰産生をきたすツクバ高血圧マウスを用いて骨格筋の機能や形質を評価したところ、ACE2欠損マウスと同様に握力低下は認めたものの、中心核やp16遺伝子の有意な発現増強はみられなかった。つまり、ACE2が持つ抗老化形質は、RA系に非依存的であると推測できる。

ACE欠損とトリプトファン再吸収

では、ACE2のどのような機能が抗老化に関与しているのだろうか。

ACE2は、小腸において中性アミノ酸(主にトリプトファン)の再吸収に関わっている。ACE2が欠損すると、トリプトファンの血中濃度や筋肉中濃度は著しく低下するため、これが老化促進に関与しているのではないかと推察できる。ACE2は小腸・大腸に極めて多く分布しているといわれており、実際に我々の検討においても、ほかの臓器と比較して小腸での高発現を認めている。

しかしながら未解明な部分が多いため、現在は腸管上皮特異的ACE2欠損マウスを用いてトリプトファン代謝経路に関する検討を進めている。

山本氏講演資料(提供:山本氏)

新型コロナワクチンが血圧に及ぼす影響

COVID-19と血圧に関する最近の話題として、新型コロナワクチンが高血圧患者の血圧を上昇させるという報告がある。頻度としては非常にまれであるものの、スイスでは、ワクチン接種数分後にステージ3(≧180mmHgまたは≧110mmHg)まで血圧が上昇した9人の報告があり、うち8人は高血圧の既往歴が確認されたという。

また「European Journal of Internal Medicine」では、ワクチン接種後5日間で、113人中6人に10mmHg以上の血圧上昇がみられたと報告されている。6人中5人は高血圧患者であり、血圧上昇の頻度はCOVID-19既感染者で多い傾向がみられた。

この原因については、ワクチンに含まれるSARS-CoV-2が細胞外に漏れ出し、ACE2の機能を阻害するためだとする仮説がある。しかしながら、血圧上昇はワクチン接種後極めて早期に起こっている点から、原因はほかにあるとも考えられる。現時点では未解明な点が多いが、普段からの適切な血圧管理に努めることは重要だろう。

COVID-19が高齢高血圧患者にもたらした間接的影響

フレイル高齢者への高血圧治療

COVID-19がもたらした高齢高血圧患者への間接的影響としては、身体活動の制限によるものが大きい。2020年に高齢者に対して行った身体活動の変化に関する調査では、2020年1月と同年4月を比較すると、フレイルの有無にかかわらず、全体的に活動量は著しく低下していることが分かった。この状況は、現在でも大きく変わってはいないだろう。 

Yamada M,et al.J Nutr Health Aging. 2020;24(9):948-950.より引用

活動量の低下はフレイルの進展を招く可能性があるため、降圧治療においても、その影響を考える必要がある。高血圧治療ガイドライン2019では、自力での外来通院が可能な高齢者に関しては積極的に降圧治療を行うとされているが、フレイルや認知症、要介護、エンドオブライフにある高齢者に関しては個別に判断するよう記されている。実際、自力での通院が不可能な症例に対するエビデンスはまったくないため、観察研究から推察するしかない。ただし、各観察研究の結果を見ると、血圧が低いほど予後が悪いとするデータが複数報告されている。

その一例として、フランスとイタリアで介護施設に入所している80歳以上の高齢者1,127人を、収縮期血圧と服用薬剤数によって4群に分類し比較した試験の結果がある。収縮期血圧130mmHg未満で、2剤以上の降圧剤を服用している患者の予後がもっとも悪く、フレイル症例や、介護や支援が必要な症例への降圧治療は慎重に検討すべきであろう。

フレイルとCOVID-19リスク

次にフレイル自体がCOVID-19にどのような影響を及ぼすかについて、英国とイタリアで入院中のCOVID-19患者1,564人を対象に、臨床フレイルスコア(CFS)と年齢がそれぞれ生存率に及ぼす影響をみた研究を提示する。当然、CFSが大きくなればなるほど死亡率が上昇していたが、驚くべきことに、年齢による大きな差はみられなかったのだ。つまり、フレイルは年齢よりもCOVID-19生存率に及ぼす影響が大きいと考えられる。

COVID-19流行による高齢者の行動制限は、フレイル進行を招き、COVID-19の重症化を増大させる可能性がある。これを踏まえたうえで患者指導を行っていくことが重要だ。

講演のまとめ

  • COVID-19感染によるACE2消費は老化促進を招く可能性がある
  • 高齢高血圧患者のCOVID-19関連リスクを軽減するため、適切な血圧管理が重要である
  • 高齢高血圧患者のフレイル進行を予防することが、COVID-19関連リスク軽減に寄与する

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